Casos clínicos

Este paciente tenía datos claros de LLC B (CD5+/CD23+, linfocitosis crónica y adenopatías) y ahora presenta crecimiento ganglionar muy rápido, síntomas B marcados y LDH elevada. Todo esto sugiere una transformación de LLC a linfoma B difuso de células grandes, conocida como síndrome de Richter. El carcinoma microcítico no explica la evolución desde una LLC documentada, el síndrome de Sézary es un linfoma T cutáneo leucémico, y el linfoma del manto tiene otro inmunofenotipo e historia natural.

En el linfoma MALT gástrico, la translocación t(11;18) se asocia a resistencia al tratamiento de erradicación de H. pylori y a evolución más agresiva, por lo que suele requerir terapias adicionales (radio/quimio). La respuesta no mejora con la erradicación, no es exclusiva de Burkitt y no es la translocación típica del linfoma del manto, que es t(11;14).

La esplenomegalia masiva, la pancitopenia, el aspirado medular “seco” (por fibrosis) y la positividad para CD103 son datos muy típicos de tricoleucemia (leucemia de células peludas). En esta entidad el tratamiento de elección de primera línea son los análogos de purinas como la cladribina, que logran respuestas muy profundas y duraderas. R-CHOP se usa en linfomas agresivos (como LBDCG), la bendamustina se reserva para otros linfomas/LLC y el imatinib es un ITK dirigido a BCR-ABL en LMC, no a tricoleucemia.

La combinación de pólipos tipo “poliposis linfomatoide” en colon y adenopatías, junto con la sospecha de linfoma intestinal con patrón polipoide, es muy típica del linfoma del manto con afectación digestiva. Este linfoma se caracteriza por sobreexpresión de ciclina D1 e a translocación t(11;14). La imagen muestra el clásico patrón de tipo manto, con centros germinales residuales positivos para CD10 y células neoplásicas del manto positivas para ciclina D1, rodeando los centros germinales. La t(14;18) es propia del linfoma folicular (BCL2), la t(9;22) del BCR-ABL (LMC/LLA Ph+), y t(17;17) no es la translocación clásica de un linfoma B intestinal de este tipo.

La afectación del anillo de Waldeyer y la poliposis linfomatoide intestinal, junto con la expresión de CD5 y ciclina D1, son clásicos del linfoma del manto. Este se caracteriza por la translocación t(11;14), con sobreexpresión de ciclina D1. La t(14;18) corresponde al linfoma folicular (BCL2), la t(8;14) al linfoma de Burkitt (c-MYC) y la deleción 5q es típica de ciertos síndromes mielodisplásicos.

Lo más característico del linfoma de Hodgkin clásico es la presencia de escasas células neoplásicas Reed-Sternberg y variantes, inmersas en un abundante fondo inflamatorio reactivo, con linfocitos, eosinófilos y otras células. En cambio, muchos linfomas no Hodgkin muestran un patrón de infiltración difusa donde casi todas las células son neoplásicas y CD20 fuertemente positivas. La afectación medular al diagnóstico es más típica y frecuente en linfomas no Hodgkin agresivos que en el Hodgkin clásico, y el patrón de diseminación del Hodgkin suele ser más contiguo (por regiones ganglionares) desde el inicio.

El prurito acuagénico tras el baño caliente, la cefalea, el rubor facial y el aumento marcado de hemoglobina/hematocrito con EPO baja son muy característicos de policitemia vera, una neoplasia mieloproliferativa generalmente asociada a mutación JAK2. En la policitemia secundaria por hipoxia la EPO suele estar elevada; la leucemia mielomonocítica crónica es otra entidad; y el SMD con sideroblastos se manifiesta con anemia, no con policitemia.

La exposición a tóxicos mielotóxicos puede producir una aplasia medular adquirida, en la que la médula se hace hipocelular y es sustituida por grasa. No se ve hiperplasia mieloide ni aumento de blastos (propios de leucemia) ni fibrose extensa (propia de mielofibrose).

La esplenomegalia masiva, la presencia de dacriocitos (hematíes en lágrima), la reacción leucoeritroblástica y la biopsia medular con fibrosis difusa y megacariocitos atípicos son muy típicas de mielofibrosis primaria. La LMC suele dar leucocitosis con t(9;22), la tricoleucemia produce esplenomegalia y aspirado seco pero con células peludas CD103+, y la aplasia medular cursa con médula hipocelular, no fibrosada.

La anemia de Fanconi se asocia a defectos de reparación del ADN e inestabilidad cromosómica, lo que condiciona una elevada predisposición a neoplasias hematológicas (leucemias agudas, síndromes mielodisplásicos) y a tumores sólidos. No se caracteriza por crisis hemolíticas típicas, ni por hiperviscosidad (propia de macroglobulinemias), ni por hemoglobinuria paroxística (que corresponde a HPN).

La combinación de talla baja, manchas “café con leche” y trombocitopenia en un niño orienta a anemia de Fanconi, que es una aplasia medular congénita. Su base fisiopatológica son mutaciones en genes reparadores del ADN, que causan inestabilidad cromosómica, fallo progresivo de médula y predisposición a neoplasias. No encaja con un déficit nutricional aislado, con una trombocitopenia inmune pura ni con infiltración tumoral.

En la leucemia mieloide crónica (LMC), la presencia de ≥20% de blastos en médula ósea o sangre marca la transición a crisis blástica, que equivale a una leucemia aguda sobre LMC previa. La fase crónica tiene pocos blastos, la fase acelerada una cifra intermedia, y “transformación linfomatosa” no es el término estándar en este contexto.

El cuadro (promielocitos anómalos, hemorragias mucocutáneas, CID precoz) es típico de leucemia promielocítica aguda (LPA, M3). En esta forma de LMA, los promielocitos leucémicos liberan grandes cantidades de factor tisular y otras sustancias procoagulantes, desencadenando una coagulopatía de consumo con alto riesgo hemorrágico. No es un simple déficit de proteína C ni una hemólisis intravascular primaria, y la activación plaquetaria por IL-6 no explica por sí sola una CID tan marcada.

La leucocitosis muy elevada con todas las fases de maduración granulocítica, esplenomegalia importante, LDH alta y la t(9;22) definen una leucemia mieloide crónica (LMC). El tratamiento de elección es un inhibidor de tirosina cinasa dirigido a BCR-ABL, como imatinib (o ITK de segunda generación). La hidroxiurea puede usarse de forma transitoria para reducir la cifra de leucocitos, pero no es el tratamiento de fondo; ATRA se emplea en LPA; y el 3+7 corresponde a inducción de LMA, no a LMC en fase crónica/acelerada.

En la LLC es relativamente frecuente la aparición de anemia hemolítica autoinmune, debida a autoanticuerpos contra los eritrocitos. La combinación de anemia, reticulocitosis, Coombs directo positivo y bilirrubina indirecta elevada es muy típica de hemólisis autoinmune. La aplasia pura de serie roja cursa con reticulocitos bajos y ausencia de precursores eritroides; la anemia megaloblástica daría macrocitosis y otros datos; y el síndrome de hiperviscosidad se asocia más a macroglobulinemia de Waldenström con pico IgM elevado.

Este cuadro corresponde a una trombocitemia esencial: plaquetas muy elevadas, megacariocitos grandes e hiperlobulados y mutación JAK2. Se caracteriza por un riesgo aumentado tanto de trombosis como de hemorragias, debido a la disfunción plaquetaria, a menudo coexistiendo ambos problemas en el mismo paciente. No hay una transformación “obligada” a LMA a corto plazo, y la hiperviscosidad por IgM es típica de la macroglobulinemia de Waldenström.

Aquí la LLC se presenta ya con anemia y hepatoesplenomegalia, lo que indica enfermedad sintomática o avanzada que requiere tratamiento. En un paciente mayor, los fármacos de elección de primera línea suelen ser los inhibidores de la tirosin kinasa de Bruton (iBTK), como ibrutinib o acalabrutinib, por su eficacia y manejo relativamente sencillo. Obinutuzumab + venetoclax también es una opción válida, pero en personas de edad avanzada se prefiere la primera opción por resultar menos agresiva. La actitud expectante ya no es adecuada ante anemia sintomática y visceromegalias, e imatinib se dirige a BCR-ABL en LMC, no a LLC.

En la aplasia medular no existe infiltración tumoral ni fibrosa que desplace la hematopoyesis a otros órganos, por lo que no suelen aparecer adenopatías ni hepatoesplenomegalia. La pancitopenia se debe al fallo de producción en una médula hipocelular, no a fenómenos de destrucción periférica ni a hematopoyesis extramedular intensa, que sí darían visceromegalias.

El cuadro es el de un linfoma de Hodgkin clásico subtipo esclerosis nodular (masa mediastínica, bandas de colágeno, células lacunares, CD15+/CD30+ y CD45−). El tratamiento estándar de primera línea en el Hodgkin clásico es la quimioterapia combinada tipo ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina), con o sin radioterapia según el estadio. Imatinib es un ITK usado en LMC o LLA Ph+, cladribina se emplea en tricoleucemia y otras entidades, y ATRA + trióxido de arsénico es el esquema típico de la leucemia promielocítica aguda.

Leucocitosis con predominio de granulocitos maduros, basofilia, esplenomegalia y fosfatasa alcalina leucocitaria baja son datos clásicos de leucemia mieloide crónica BCR-ABL positiva. En las leucocitosis reactivas la fosfatasa suele estar alta. La M3 es una LMA promielocítica; la mielofibrosis primaria mostraría dacriocitos y reacción leucoeritroblástica más marcada; y la LLC B da linfocitosis, no granulocitosis.

En la leucemia linfática crónica B, muchos pacientes ancianos se diagnostican de forma incidental, con linfocitosis pero sin síntomas B, sin citopenias graves ni gran masa adenopática. En estos casos de bajo riesgo y asintomáticos, la estrategia estándar es la actitud expectante (watch and wait), con seguimiento periódico sin iniciar tratamiento. Los iBTK (ibrutinib, acalabrutinib, etc.) y combinaciones como obinutuzumab + venetoclax se reservan para enfermedad sintomática o progresiva. El trasplante hematopoyético es una opción excepcional en LLC, limitada a casos muy seleccionados y de alto riesgo en pacientes más jóvenes.

En un SMD con exceso de blastos tipo 2 y citogenética de alto riesgo, la probabilidad de progresión a LMA es elevada. El objetivo terapéutico más apropiado es trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos si la paciente es candidata; si no lo es, el tratamiento de elección es azacitidina, que mejora la supervivencia frente a soporte exclusivo. Las flebotomías no tienen papel y la erradicación de H. pylori no es relevante en SMD.

El perfil clínico “clásico” de la esclerosis nodular del linfoma de Hodgkin es el de una mujer joven con adenopatías cervicales o supraclaviculares y masa mediastínica, a menudo asociadas a prurito y síntomas B. El subtipo rico en linfocitos suele ser más limitado y de mejor pronóstico sin tanta afectación mediastínica, la depleción linfoide aparece en pacientes inmunodeprimidos o de edad avanzada con enfermedad muy diseminada, y el predominio linfocítico nodular es una variante no clásica, CD20+, más frecuente en varones de mediana edad y sin este patrón mediastínico tan típico.

El cuadro es el clásico de leucemia promielocítica aguda (LPA, M3): promielocitos hipergranulares con bastones de Auer, coagulopatía grave con datos de CID. Esta entidad se asocia a la translocación t(15;17) y responde muy bien al tratamiento específico con ATRA (ácido transretinoico) y trióxido de arsénico, que corrigen el bloqueo de maduración. El esquema 3+7 se puede añadir o no según protocolos, pero no es “exclusivo” ni lo más característico. No es una leucemia típica de la infancia con masa mediastínica (eso encaja más con LLA T) y, de hecho, el risco de CID hemorrágica es muy alto, no bajo.

Este cuadro corresponde a tricoleucemia: esplenomegalia masiva, citopenias, monocitopenia, “células peludas” con prolongaciones citoplasmáticas, médula fibrosada y positividad para fosfatasa ácida resistente al tartrato (TRAP). El tratamiento de elección en primera línea son los análogos de purinas, especialmente cladribina, que logran altas tasas de remisión. Ciclofosfamida/vincristina se usan en otros linfomas, imatinib en neoplasias BCR-ABL+, y rituximab en monoterapia se reserva para situaciones particulares o recaídas.

En un paciente VIH+ con síntomas B intensos, adenopatías generalizadas, hepatoesplenomegalia, infiltración medular y abundantes células Reed-Sternberg muy pleomórficas sobre fondo pobre en linfocitos, el subtipo más probable es la depleción linfoide, típico de formas avanzadas y de peor pronóstico. La esclerosis nodular se asocia a mujeres jóvenes con masa mediastínica, la celularidad mixta suele mostrar un fondo inflamatorio rico, y el linfoma del manto es un linfoma B no Hodgkin CD5+/ciclina D1+, no un Hodgkin.

Este caso describe una LLA de estirpe T (blastos TdT+ con marcadores T CD3+ en un varón joven), que se caracteriza clínicamente por grandes masas mediastínicas anteriores que pueden comprimir vía aérea y grandes vasos, produciendo síndrome de vena cava superior. El dolor óseo y las artralgias son frecuentes en muchas leucemias, pero no definen específicamente este subtipo; la afectación mandibular es típica del Burkitt endémico; y las lesiones cutáneas con microabscesos de Darier-Pautrier son propias de micosis fungoide (linfoma T cutáneo), no de LLA T.

En pacientes jóvenes con aplasia medular grave y un donante familiar HLA-idéntico, el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos es el tratamiento de elección, con mayor probabilidad de curación. La inmunosupresión con ATG + ciclosporina ± eltrombopag es la alternativa cuando no hay donante adecuado o en pacientes de mayor edad. Los esquemas 3+7 e R-CHOP no tienen papel en este contexto.

En la aplasia medular la pancitopenia se debe a fallo de producción, con médula hipocelular, y típicamente no hay hepatoesplenomegalia ni adenopatías, ya que no existe infiltración tumoral ni hematopoyesis extramedular relevante. Por ello, la presencia de una hepatoesplenomegalia marcada debe hacer sospechar otras entidades (leucemias, linfomas, mielofibrosis). Las petequias y la reticulocitopenia son compatibles con aplasia, y la ausencia de adenopatías la apoya.

Una médula hipocelular con fibrosis y dilatación sinusoidal, asociada a pancitopenia y esplenomegalia, es muy sugestiva de mielofibrosis primaria en fase avanzada, donde la fibrosis sustituye la médula y la hematopoyesis pasa a bazo e hígado. La LMA y la LMC cursan con médula hipercelular infiltrada por blastos (LMA) o granulocitos en todos los estadios (LMC), y la trombocitemia esencial se caracteriza por médula hipercelular con hiperplasia megacariocítica, no por una médula globalmente hipocelular y fibrosada.

Una gran masa mediastínica anterior puede corresponder tanto a un linfoma de Hodgkin clásico esclerosis nodular como a un linfoma B difuso mediastínico (variante esclerosante). En este caso, las células atípicas son CD20+ y TdT−, lo que indica linfoma B maduro y descarta una neoplasia linfoblástica (TdT+). En el Hodgkin clásico esclerosis nodular las células RS son CD30+/CD15+ y CD20− o débil. La leucemia/linfoma T linfoblástico sería TdT+ y CD3+, y el linfoma del manto se asocia a ciclina D1/t(11;14) y suele tener otra distribución clínica.

El pico monoclonal de IgM y los síntomas de cefalea, alteraciones visuales y sangrado mucoso indican un síndrome de hiperviscosidad, típico de la macroglobulinemia de Waldenström. La IgM aumenta mucho la viscosidad plasmática, dificultando el flujo microvascular y predisponiendo a hemorragias. La hipercalcemia y la osteólisis se asocian al mieloma múltiple; el déficit de B12 explicaría anemia megaloblástica, no hiperviscosidad; y la CID secundaria a LPA es otro contexto distinto (promielocitos, CID aguda).

El patrón en “cielo estrellado”, el Ki67 cercano al 100% y el cuadro de masa abdominal en un niño son típicos de linfoma de Burkitt. Este linfoma se asocia característicamente a translocaciones que afectan a c-MYC, la más frecuente de las cuales es t(8;14). La t(9;22) define LMC/LLA Ph+, la t(14;18) define el linfoma folicular (BCL2), y JAK2 V617F es propia de neoplasias mieloproliferativas (PV, TE, mielofibrosis).

La presencia de bandas de colágeno que dividen el ganglio en nódulos y de células RS tipo lacunar en un adulto joven con adenopatías cervicales y mediastínicas es típica del subtipo esclerosis nodular de linfoma de Hodgkin clásico. El subtipo de predominio linfocítico nodular tiene un patrón nodular con células “palomita de maíz” CD20+, sin bandas de colágeno prominentes; la celularidad mixta carece de arquitectura nodular por bandas fibrosas y tiene un fondo inflamatorio más caótico; y el subtipo rico en linfocitos presenta abundantes linfocitos reactivos y poca fibrosis.

En la anemia de Fanconi y otras aplasias congénitas con malformaciones radiales, la primera citopenia que suele manifestarse es la trombocitopenia, que posteriormente progresa a pancitopenia completa. Anemia e neutropenia aparecen más tarde, y la pancitopenia franca es una fase evolutiva posterior.

Esta descripción es típica de la anemia de Fanconi, que s la aplasia medular congénita más frecuente. Debida a defectos en genes reparadores del ADN, se asocia a malformaciones (talla baja, manchas café con leche, anomalías del radio) y a pancitopenia progresiva. No es adquirida por fármacos, no se relaciona con mutación JAK2 (propia de neoplasias mieloproliferativas) e imatinib no es el tratamiento de elección; el único tratamiento potencialmente curativo es el TPH alogénico.

Los fármacos mielotóxicos pueden causar aplasia medular adquirida, en la que la médula se vuelve hipocelular y los espacios medulares se sustituyen por grasa, con muy pocas células hematopoyéticas residuales. La hiperplasia eritroide aparece en anemias periféricas; la infiltración linfomatosa daría médula hipercelular con células tumorales; y el aumento de megacariocitos es típico de neoplasias mieloproliferativas, no de aplasia.

Una masa abdominal ileocecal de crecimiento rápido en un niño es muy sugestiva de linfoma de Burkitt, un linfoma B de alto grado. Además, en la imagen se aprecia el característico patrón en “cielo estrellado” ocasionado por los macrófagos de cuerpo tingible dispersos entre el infiltrado neoplásico. El linfoma de Burkitt se caracteriza por células B CD20+ con fenotipo germinal (CD10+), frecuentemente TdT−. Las otras combinaciones no recogen este índice proliferativo extremo propio de Burkitt; además, un Ki67 bajo no encaja con un linfoma tan agresivo, y la ausencia de CD45 sería más propia de tumores no hematológicos.

En una mujer joven con masa mediastínica y adenopatías cervicales, el diagnóstico más probable dentro de los subtipos de linfoma de Hodgkin es la esclerosis nodular, que típicamente afecta a adultos jóvenes, con frecuencia mujeres, y se localiza en región cervical/supraclavicular y mediastino anterior. Además, en la imagen se aprecia el clásico patrón nodular con células neoplásicas entremezcladas con un infiltrado inflamatorio, delimitadas por densas bandas de colágeno. El predominio linfocítico nodular es un subtipo no clásico, CD20+, que suele presentarse como adenopatías periféricas sin gran masa mediastínica; el linfoma folicular es un linfoma B no Hodgkin con patrón nodular CD10+/BCL2+; y el subtipo rico en linfocitos del Hodgkin clásico suele presentarse con enfermedad limitada y no con un gran componente mediastínico.

El patrón nodular con folículos “back-to-back” y CD10+ es típico del linfoma folicular, que se caracteriza molecularmente por la translocación t(14;18), que lleva a la sobreexpresión de BCL2 en los centros germinales. La t(8;14) define Burkitt (c-MYC), la t(11;14) el linfoma del manto (ciclina D1) y la t(11;18) el linfoma MALT resistente a la erradicación de H. pylori.

Se trata de una LLC B clásica (CD5+, CD23+, sombras de Gümprecht). Una complicación evolutiva bien conocida de la LLC es la transformación a linfoma B difuso de células grandes, denominada síndrome de Richter, que se manifiesta por masas ganglionares de rápido crecimiento, síntomas B y LDH elevada. No es típica la transformación a Burkitt ni a Hodgkin esclerosis nodular, y la evolución a aplasia medular severa no es la complicación característica.

Una gran masa mediastínica anterior puede corresponder tanto a un linfoma de Hodgkin clásico esclerosis nodular como a un linfoma B difuso mediastínico (variante esclerosante). En este caso, las células atípicas son CD20+ y TdT−, lo que indica linfoma B maduro y descarta una neoplasia linfoblástica (TdT+). En el Hodgkin clásico esclerosis nodular las células RS son CD30+/CD15+ y CD20− o débil. La leucemia/linfoma T linfoblástico sería TdT+ y CD3+, y el linfoma del manto se asocia a ciclina D1/t(11;14) y suele tener otra distribución clínica.

El cuadro clínico y morfológico (mujer joven, masa mediastínica, nódulos separados por bandas de colágeno y células tipo Reed-Sternberg en fondo inflamatorio) es típico de linfoma de Hodgkin clásico subtipo esclerosis nodular, cuyo inmunofenotipo característico es CD30+ y CD15+, habitualmente CD20−. Un perfil CD45+/CD20+/EMA+ orientaría a linfoma B no Hodgkin o al Hodgkin de predominio linfocítico nodular, la positividad para citoqueratina indicaría carcinoma y CD3+/TdT+ sería compatible con neoplasia T linfoblástica, no con este patrón.

Para diferenciar una LMC de una leucocitosis reactiva, un dato clásico es la fosfatasa alcalina granulocitaria muy baja o ausente en la LMC, mientras que en las reacciones leucemoides está aumentada. Además, la LMC presenta BCR-ABL, no JAK2 (más propio de PV/TE/mielofibrosis), y la t(11;14) con ciclina D1 define un linfoma del manto, no una leucocitosis granulocitaria.

Una médula muy hipocelular, sin infiltración tumoral ni fibrosis, en un paciente con pancitopenia severa es característica de aplasia medular adquirida, donde el problema central es un fallo cuantitativo y/o cualitativo de las células madre hematopoyéticas (a menudo mediado por mecanismos inmunitarios). La destrucción periférica, el secuestro esplénico y la hemólisis implican médulas reactivamente hipercelulares, no hipocelulares.

El linfoma de Hodgkin clásico es típico de adultos jóvenes, a menudo con adenopatías cervicales o supraclaviculares y síntomas B como fiebre, sudoración nocturna y prurito, y se asocia a infección por virus de Epstein-Barr en una proporción significativa de casos (aprox. 20–50% según subtipo). No está ligado a Helicobacter pylori, que se relaciona con linfoma MALT gástrico; la afectación mandibular en la infancia es característica del Burkitt endémico; y la esplenomegalia masiva con pancitopenia es más típica de síndromes mieloproliferativos o linfomas esplénicos avanzados que del debut habitual del Hodgkin.

Este cuadro, con esplenomegalia masiva, citopenias, aspirado medular seco y ausencia de adenopatías, es clásico de tricoleucemia. Esta neoplasia B crónica se caracteriza por la positividad para fosfatasa ácida resistente al tartrato (TRAP) y, en la mayoría de los casos, por la presencia de mutación BRAF V600E. También es característica la positividad para anexina 1, como se aprecia en la imagen. CD5/CD23 definen más bien LLC; CD10/BCL2 con patrón folicular corresponden a linfoma folicular; y la t(9;22) con BCR-ABL define LMC o LLA Ph+, no tricoleucemia.

Si la médula es hipercelular, el diagnóstico de aplasia medular resulta muy improbable, ya que esta se define precisamente por hipocelularidad. En cambio, leucemias, síndromes mielodisplásicos e infiltración tumoral (metástasis, linfoma) suelen cursar con médula hipercelular (blastos, displásicos o tumorales), aunque en sangre periférica haya pancitopenia.

En adolescentes varones, una masa mediastínica anterior asociada a síndrome de vena cava superior y blastos TdT+ en sangre es muy sugestiva de leucemia/linfoma linfoblástico T. Las LLA T derivan del timo y dan masas mediastínicas grandes; las LLA B típicas debutan más con afectación medular y extramedular sin gran masa mediastínica; la LMA y la LPA son neoplasias mieloides, con MPO y bastones de Auer, no TdT+ ni con este patrón tan típico.

La presencia de múltiples pólipos (“poliposis linfomatoide”) en colon, con positividad para ciclina D1, es casi definitoria de linfoma del manto con afectación digestiva. Este linfoma B expresa ciclina D1 debido a la t(11;14) y con frecuencia infiltra médula ósea y tubo digestivo. El LBDCG no expresa de forma típica ciclina D1, Burkitt se asocia a c-MYC y patrón “cielo estrellado”, y el MALT gástrico se asocia a infección por H. pylori y no a ciclina D1.

La translocación t(8;21) define un subtipo de LMA con maduración (M2) que se considera de pronóstico relativamente favorable, siempre que se administre tratamiento adecuado. No es característica de la LPA (que se asocia a t(15;17) y CID), ni se considera de alto riesgo como las mutaciones FLT3-ITD; por tanto, el trasplante alogénico en primera remisión no es obligatorio en todos los casos, y a menudo basta con quimioterapia intensiva y consolidación estándar.

En un paciente inmunodeprimido de edad avanzada con síntomas B y una biopsia ganglionar en la que se observan abundantes células de Reed-Sternberg muy pleomórficas sobre un fondo pobre en linfocitos, el subtipo de linfoma de Hodgkin clásico más probable es la depleción linfoide, que se asocia a VIH, enfermedad avanzada y peor pronóstico. El linfoma B difuso de células grandes y el linfoma del manto son linfomas B no Hodgkin sin células RS típicas, y el subtipo de celularidad mixta suele mostrar gran componente inflamatorio acompañante, no una depleción marcada de linfocitos.

La combinación de anemia, neutropenia y trombocitopenia (citopenias multilineales) con neutrófilos hiposegmentados en el frotis (pseudopelger) es muy sugerente de un síndrome mielodisplásico. La trombocitemia esencial cursa con plaquetas altas, la tricoleucemia con esplenomegalia masiva y células “peludas”, y la LMC con leucocitosis y formas granulocíticas en todos los estadios, no con neutropenia e hiposegmentación displásica.

En un SMD de riesgo bajo-intermedio (6% de blastos, sin citogenética de alto riesgo), sobre todo en un paciente anciano, la estrategia general es un tratamiento de soporte: transfusiones según necesidad y EPO ± G-CSF para mejorar las citopenias. El esquema 3+7 es para LMA, imatinib se dirige a BCR-ABL, y la azacitidina se reserva principalmente para SMD de alto riesgo o candidatos a trasplante no aptos de entrada.

Anemia con trombocitosis y médula con megacariocitos monolobulados, especialmente si se acompaña de deleción aislada del 5q, define el síndrome 5q-, un subtipo de SMD de mejor pronóstico. El tratamiento más específico en este contexto es la lenalidomida, que logra respuestas hematológicas y citogenéticas muy buenas. Azacitidina se reserva para SMD de mayor riesgo, imatinib es para neoplasias BCR-ABL+, y rituximab no tiene indicación en este síndrome.

En el mieloma múltiple, la insuficiencia renal se debe sobre todo a la nefropatía por cilindros, causada por la precipitación de cadenas ligeras monoclonales (Bence-Jones) en los túbulos renales, formando cilindros obstructivos y tóxicos. El simple depósito glomerular de proteína M no es el mecanismo principal; la CID por LPA pertenece a otra enfermedad, y la hipervolemia no explica las lesiones típicas de riñón de mieloma.

La combinación de esplenomegalia marcada, presencia de dacriocitos y reacción leucoeritroblástica en sangre periférica es muy característica de la mielofibrosis primaria, por la hematopoyesis extramedular secundaria a la fibrosis medular. En la aplasia medular (tóxica o idiopática) la médula está hipocelular y no suele haber esplenomegalia ni dacriocitos, y el SMD con del(5q) cursa con anemia y trombocitosis, no con este patrón clínico.

Aunque hay trombocitosis, lo más llamativo son la Hb y el hematocrito muy elevados, leucocitosis, EPO muy baja y JAK2+, datos que encajan mejor con policitemia vera que con trombocitemia esencial. En PV, el tratamiento básico de primera línea son las flebotomías seriadas (y a menudo AAS) para controlar el hematocrito y reducir el riesgo trombótico. No es cierto que el riesgo de trombosis sea bajo, y ruxolitinib se reserva para casos de alto riesgo o resistentes/intolerantes a hidroxiurea.

El conjunto CRAB (dolor óseo, anemia, insuficiencia renal e hipercalcemia), junto con eritrocitos “en pila de monedas” por aumento de proteínas séricas y la inmunohistoquímica que se muestra en la imagen, es típico del mieloma múltiple sintomático. La macroglobulinemia de Waldenström se asocia a IgM y síndrome de hiperviscosidad más que a lesiones óseas líticas e hipercalcemia; la leucemia de células plasmáticas cursa con un porcentaje muy alto de plasmocitos circulantes; y una plasmocitosis reactiva no produce este cuadro sistémico tan característico y mantendría la expresión de ambas cadenas (kappa y lambda).

El inmunofenotipo con TdT+ y marcadores T (CD3, CD4, CD5) en un adolescente con masa mediastínica anterior y síndrome de vena cava superior es definitoria de LLA de estirpe T. La LLA B común expresaría CD19/CD10 y no CD3; la LMA no expresa TdT de forma característica; y el linfoma de Burkitt es un linfoma B de alto grado con Ki67 altísimo y tumor abdominal o mandibular, no mediastínico T.

Una lesión nodular gástrica localizada en una paciente con clínica de dispepsia y sin evidencia de diseminación sistémica sugiere un linfoma MALT gástrico asociado a infección por Helicobacter pylori. En la imagen se pueden apreciar las lesiones linfoepiteliales características de este linfoma, con linfocitos intraglandulares y destrucción de las glándulas gástricas. El manejo inicial estándar es la erradicación de H. pylori con antibióticos y posterior seguimiento endoscópico, ya que muchos de estos linfomas regresan sólo con la erradicación. R-CHOP o radioterapia amplia se reservan para enfermedad refractaria o avanzada, y la gastrectomía total no es el tratamiento de elección actualmente.

Se trata de un linfoma folicular indolente, bajo grado (1–2), bien caracterizado por CD10+/BCL2+/BCL6+ y la t(14;18), en una paciente de edad avanzada, asintomática y sin compromiso orgánico. En este contexto, la actitud recomendada suele ser la observación (“watch and wait”) con controles periódicos, ya que el tratamiento precoz con quimioterapia no mejora la supervivencia en casos asintomáticos de bajo volumen tumoral. R-CHOP se reserva para enfermedad sintomática o de alto volumen; la profilaxis intratecal no está indicada de rutina en este linfoma; y la cirugía ganglionar no es el tratamiento estándar en linfomas indolentes diseminados.

En un linfoma de Burkitt, con alta carga tumoral y quimioterapia intensiva, el paciente tiene alto riesgo de síndrome de lisis tumoral, cuya prevención requiere hidratación vigorosa y fármacos que reduzcan el ácido úrico, como alopurinol o rasburicasa. La hiperuricemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia y fracaso renal son la expresión de lisis tumoral. La hidroxiurea se usa para citorreducción en algunas neoplasias mieloides, ATRA en LPA y la heparina en prevención trombótica, no en la lisis tumoral.

El síndrome 5q- es un subtipo de SMD con anemia, trombocitosis moderada, médula con megacariocitos monolobulados y deleción aislada del 5q, que suele tener pronóstico relativamente bueno. Es más frecuente en mujeres y responde de forma muy buena a lenalidomida, que puede normalizar el hemograma. No se asocia típicamente a trombopenia grave ni a rápida evolución a LMA, y el trasplante alogénico no es el tratamiento inicial estándar.

En una paciente relativamente joven y candidata a trasplante, el estándar actual es un esquema de inducción triplete o cuádruple basado en bortezomib y lenalidomida, al que en muchos protocolos se añade daratumumab (por ejemplo, DVRd), seguido de trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. Sólo soporte y radioterapia no tratan la enfermedad sistémica, e imatinib no tiene diana en mieloma.

La presencia de ≥20% de blastos mieloides en médula y sangre, con expresión de MPO, define una leucemia mieloide aguda, que es una urgencia oncohematológica. El manejo inicial prioritario es iniciar quimioterapia de inducción intensiva (por ejemplo, esquema 3+7) para conseguir remisión completa. No es apropiado observar sin tratar, ni comenzar directamente con mantenimiento hipometilante, ni usar solo inhibidores de tirosincinasa, que están indicados en neoplasias con BCR-ABL, no en una LMA típica sin esa alteración.

El inmunofenotipo CD20+, EMA+, CD15−, CD30− es típico del linfoma de Hodgkin de predominio linfocítico nodular, que se comporta de forma distinta al Hodgkin clásico y suele ter un curso más indolente y mejor pronóstico. En la imagen se aprecia una célula de RS variante LP, con morfología nuclear en “palomita de maíz”, característica de este subtipo de linfoma. El Hodgkin clásico suele ser CD30+/CD15+ e CD20−, y la esclerosis nodular entra en esta categoría. La asociación con VEB es mucho más frecuente en subtipos clásicos como celularidad mixta o depleción linfoide, no en este; y no es el subtipo más frecuente ni el de peor pronóstico, sino un subtipo minoritario y relativamente favorable.

En los SMD, el SMD con exceso de blastos tipo 2 (EB-2) se define por un porcentaje de blastos en médula ósea de aproximadamente 10–19%. Con un 12% de blastos estamos en EB-2; por encima del 20% ya hablaríamos de LMA. El EB-1 tiene menos blastos, y el SMD con sideroblastos en anillo se define por la presencia de estos, no por esta cifra de blastos.

La t(9;22), que genera el gen de fusión BCR-ABL, puede aparecer también en LLA B pediátrica, donde se asocia a mal pronóstico frente a otras LLA infantiles. Sin embargo, el uso combinado de inhibidores de tirosina cinasa como imatinib con la quimioterapia estándar ha mejorado de forma significativa los resultados. No indica fase crónica de LMC en este contexto, ni permite evitar quimioterapia, y no es típica del linfoma MALT (que se asocia a t(11;18) en casos refractarios).

La pancitopenia severa con reticulocitos muy bajos, ausencia de adenopatías y esplenomegalia y sin datos de blastos apunta a aplasia medular grave. La LAL T cursa con blastos, a menudo masa mediastínica y leucocitos altos; el SMD suele tener médula hipercelular y displasia con neutrófilos hiposegmentados, no reticulocitos tan bajos en todos; y la PTI produce trombocitopenia aislada con médula megacariocítica, no pancitopenia.

Este cuadro (anemia macrocítica, médula hipercelular con displasia eritroide y sideroblastos en anillo >15%) es típico de un síndrome mielodisplásico con sideroblastos en anillo, cuya alteración molecular característica son las mutaciones en SF3B1. JAK2 se asocia a neoplasias mieloproliferativas (PV, trombocitemia esencial, mielofibrosis), la t(15;17) a la leucemia promielocítica aguda, y la deleción 17p es marcador de alto riesgo en otros contextos, pero no define este subtipo concreto de SMD.

La combinación de pancitopenia, reticulocitopenia y ausencia de adenopatías o visceromegalias sugiere aplasia medular. En esta entidad la biopsia muestra una médula hipocelular, casi vacía de hematopoyesis, sustituida en gran parte por grasa. Una médula hipercelular con blastos correspondería a leucemia aguda; la infiltración por células plasmáticas a mieloma; y la fibrosis intensa a mielofibrosis, donde sí suele haber esplenomegalia.

La presencia de t(9;22) en una LLA B define una LLA Ph+, de peor pronóstico. El manejo actual estándar combina quimioterapia intensiva propia de LLA con un inhibidor de tirosina cinasa (imatinib u otros), lo que mejora claramente la supervivencia. Ni la quimio sola, ni imatinib en monoterapia son suficientes, y el esquema 3+7 está diseñado para LMA, no para LLA, que sigue protocolos específicos a los que se añade el ITK.

La secuencia de placas cutáneas tipo eccema en zonas no fotoexpuestas, que progresan a tumores ulcerados, seguida de eritrodermia generalizada, adenopatías y linfocitos T con núcleos cerebriformes en sangre, es clásica de la micosis fungoide que evoluciona a síndrome de Sézary, un linfoma T cutáneo leucémico. No encaja con Hodgkin esclerosis nodular (linfoma ganglionar), ni con LBDCG cutáneo primario, ni con síndrome de Richter, que es transformación de LLC a LBDCG.

En una paciente con LLC previamente en observación que ahora presenta síntomas B, adenopatías generalizadas y visceromegalias, está indicada la terapia sistémica. En pacientes relativamente jóvenes y en buen estado, un esquema actual muy utilizado es la combinación obinutuzumab (anti-CD20) con venetoclax (inhibidor de BCL2), que consigue remisiones profundas. La cladribina se reserva para otras entidades (tricoleucemia), imatinib no tiene diana en LLC, y las flebotomías + AAS son típicas de policitemia vera, no de LLC.

Las malformaciones óseas (hipoplasia del pulgar y del radio) y la pancitopenia progresiva indican una aplasia medular congénita, como la anemia de Fanconi. En estas aplasias congénitas, el único tratamiento realmente curativo es el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos de un donante HLA-idéntico. La quimioterapia intensiva no corrige el defecto de célula madre, la eritropoyetina puede mejorar algo la serie roja pero no cura, e imatinib no tiene papel en esta patología.

En un paciente de edad avanzada, VIH+ y con síntomas B, la presencia de múltiples células Reed-Sternberg muy pleomórficas sobre un fondo pobre en linfocitos orienta claramente al subtipo de depleción linfoide del linfoma de Hodgkin clásico. Este subtipo se asocia a inmunodepresión, enfermedad avanzada y mal pronóstico. La esclerosis nodular es más propia de adultos jóvenes con masa mediastínica; la celularidad mixta muestra un fondo inflamatorio rico en linfocitos y eosinófilos; y el predominio linfocítico nodular presenta células LP (“en palomita de maíz”) CD20+ en un fondo rico en linfocitos, no deplecionado.

Esta descripción corresponde al linfoma de Burkitt endémico, típico de niños africanos, con masas mandibulares, patrón “cielo estrellado” y asociación a VEB. Este linfoma presenta translocaciones que afectan al oncogen c-MYC, siendo la más habitual la t(8;14). Las demás opciones corresponden a otros linfomas (manto, folicular, MALT).

Este es el típico hallazgo incidental de LLC en fase inicial y de bajo riesgo: linfocitosis, “sombras de Gumprecht”, pero sin síntomas B, sin citopenias significativas y con adenopatías pequeñas. En este contexto, la estrategia correcta es la abstención terapéutica con seguimiento periódico, dado que tratar precozmente no mejora la supervivencia y añade toxicidad. R-CHOP se usa en linfomas agresivos, imatinib en LMC y otras neoplasias BCR-ABL+, y la cladribina no es tratamiento de primera línea en LLC.

Se trata de mielofibrosis primaria: anemia, dacriocitos, reacción leucoeritroblástica, fibrosis medular y megacariocitos atípicos. La esplenomegalia masiva se debe a hematopoyesis extramedular (metaplasia mieloide) en bazo y otros órganos. No está asociada de forma exclusiva a t(9;22) (propia de LMC), y el tratamiento inicial suele incluir fármacos dirigidos a JAK2, soporte y control sintomático, no quimioterapia 3+7.

El cuadro es el de una LLC (CD5+, CD23+, sombras de Gümprecht). Entre los factores pronósticos de la LLC, la deleción 17p (que afecta al gen TP53) se asocia a evolución más agresiva, resistencia a quimioterapia convencional y peor supervivencia. La hipermutación de IgVH es un factor de mejor pronóstico, la edad >55 años es frecuente pero no por sí sola indica peor pronóstico, y una linfadenopatía cervical aislada no indica necesariamente mal pronóstico.

El linfoma B difuso de células grandes es un linfoma agresivo que requiere tratamiento sistémico. El esquema estándar de primera línea es R-CHOP (rituximab + ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona). No es un linfoma indolente, suele presentarse con afectación ganglionar y/o extranodal extensa, por lo que la radioterapia exclusiva no suele ser suficiente, y responde bien a anticuerpos anti-CD20 como rituximab, de ahí su inclusión en el R-CHOP.

La disposición de los eritrocitos en “rouleaux” o “pilas de monedas” se debe al aumento de proteínas séricas (inmunoglobulinas monoclonales), que reducen la repulsión entre hematíes. Es muy frecuente en mieloma múltiple con picos de IgG/IgA, pero no es exclusiva de Waldenström ni patognomónica de LLC o LMC. En este contexto de dolor óseo, anemia e IgG monoclonal, es un hallazgo compatible con mieloma.

El conjunto CRAB (dolor óseo, anemia, insuficiencia renal e hipercalcemia), junto con eritrocitos “en pila de monedas” por aumento de proteínas séricas y la inmunohistoquímica que se muestra en la imagen, es típico del mieloma múltiple sintomático. La macroglobulinemia de Waldenström se asocia a IgM y síndrome de hiperviscosidad más que a lesiones óseas líticas e hipercalcemia; la leucemia de células plasmáticas cursa con un porcentaje muy alto de plasmocitos circulantes; y una plasmocitosis reactiva no produce este cuadro sistémico tan característico y mantendría la expresión de ambas cadenas (kappa y lambda).

El diagnóstico ya está definido por la médula hipocelular con sustitución grasa, pero, frente a otras hemopatías, la ausencia de adenopatías y hepatoesplenomegalia refuerza mucho la idea de aplasia medular, ya que no hay infiltración tumoral ni hematopoyesis extramedular. La esplenomegalia con dacriocitos es típica de mielofibrosis; >20% blastos define leucemia aguda; y la proliferación de megacariocitos displásicos es propia de SMD o MPN, no de aplasia.

El esquema de inducción estándar en la LMA del adulto es el clásico 3+7, que combina una antraciclina durante 3 días con citarabina en infusión continua durante 7 días para lograr remisión completa. El esquema con vincristina, prednisona, L-asparaginasa y antraciclina es propio de LLA, ATRA + arsénico se reserva para LPA, y azacitidina + venetoclax se usa sobre todo en pacientes mayores o no candidatos a quimioterapia intensiva.

En la trombocitemia esencial la médula ósea es típicamente hipercelular a expensas de una proliferación de megacariocitos grandes, maduros, con núcleos hiperlobulados y a menudo displásicos, mientras que la fibrosis extensa es más propia de mielofibrosis avanzada, los megacariocitos pequeños hipolobulados se ven en LMC u otras entidades, y la hipocelularidad con ausencia de megacariocitos corresponde a aplasia medular.

El prurito acuagénico tras el contacto con agua caliente es un síntoma muy típico de policitemia vera, asociado al aumento de masa eritrocitaria y liberación de mediadores tras el baño o la ducha. Las manchas “café con leche” orientan a anemia de Fanconi u otras síndromes congénitos, la masa mediastínica anterior a LLA-T o linfoma, y la eritromegalia puede aparecer en otras neoplasias mieloproliferativas pero es menos específica.

La combinación de esplenomegalia, leucocitosis intensa y médula muy hipercelular con megacariocitos pequeños e hipolobulados es típica de una leucemia mieloide crónica, cuya alteración definitoria es el reordenamiento BCR-ABL (cromosoma Filadelfia). NPM-ALK es propio de linfoma anaplásico de células grandes, JAK2 se asocia a neoplasias mieloproliferativas BCR-ABL negativas (PV, TE, mielofibrosis) y la t(11;22) no corresponde a este patrón mieloide.

En una mujer joven con síntomas B, adenopatía cervical, borramiento difuso de la arquitectura ganglionar y marcado pleomorfismo celular, junto con una masa mediastínica, el diagnóstico de sospecha es un linfoma B difuso de células grandes (LBDCG) de tipo mediastínico (variante). El Hodgkin esclerosis nodular también da masa mediastínica, pero histológicamente se ven bandas de colágeno y células RS en un fondo inflamatorio, no un borramiento difuso con células grandes pleomórficas CD20+. El linfoma del manto suele asociar ciclina D1 y poliposis intestinal, y la variante depleción linfoide del Hodgkin se ve en pacientes más mayores y muy inmunodeprimidos.

Este cuadro corresponde a leucemia mieloide crónica (LMC) en fase crónica: leucocitosis con neutrófilos en todas las fases, médula hipercelular con relación mieloide/eritroide ≈10:1 y cromosoma Filadelfia t(9;22). El tratamiento estándar de primera línea son los inhibidores de tirosina cinasa dirigidos a BCR-ABL (imatinib o de segunda generación), administrados de forma prolongada. La hidroxiurea puede usarse de forma temporal para controlar la leucocitosis, pero no es el tratamiento definitivo; R-CHOP es para linfomas B; y ATRA + arsénico se reserva para LPA.

El cuadro es típico de leucemia linfática crónica B: linfocitosis con linfocitos pequeños maduros, adenopatías generalizadas, infecciones de repetición y un inmunofenotipo muy característico de LLC: B CD19+, coexpresión aberrante de CD5, CD23+, con monoclonalidad de cadenas ligeras. La leucemización de linfoma folicular sería CD10+ y BCL2+, sin CD23 típico; la leucemia prolinfocítica suele mostrar células más grandes con nucleolo prominente e inmunofenotipos distintos; y el linfoma B difuso de células grandes es un cuadro agresivo con células grandes, no con linfocitos pequeños en sangre.